Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare l’associazione tra l’uso materno di folic acid supplements nel periodo periconcenzionale (da 4 settimane prima a 8 settimane dopo l’inizio della gravidanza) e il rischio di disturbi dello spettro autistico (autism spectrum disorders, ASDs) [autismo, sindrome di Asperger, disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato (pervasive developmental disorder not otherwise specified, PDD-NOS)] nei bambini.
A tal fine è stata esaminata la coorte dello studio MoBa, che inizialmente includeva 109.020 bambini, nati tra il 1999 e il 2009, le cui madri avevano compilato un questionario, alla 18a settimana di gestazione, relativo all’assunzione di preparati polivitaminici o integratori contenenti acido folico.
I dati, estrapolati dallo studio MoBa, sono stati raccolti e analizzati fino al 31 marzo 2012. I casi di ASD sono stati identificati mediante la somministrazione di un questionario alle madri dei bambini di 3, 5 e 7 anni e mediante l’uso del Registro Norvegese dei Pazienti (che raccoglie i dati relativi alle diagnosi dei pazienti che hanno avuto accesso a qualsiasi ospedale o clinica della Norvegia). I bambini con presunta ASD sono stati sottoposti ad una accurata valutazione clinica, utilizzando due strumenti diagnostici quali l’Autism Diagnostic Interview Revised* e l’Autism Diagnostic Observation Schedule**. L’esposizione materna a folic acid supplements è stata esaminata dalla 4a settimana antecedente alla 8a settimana successiva all’inizio della gravidanza. La data di inizio gravidanza corrispondeva al primo giorno dell’ultima mestruazione prima del concepimento. In questo studio sono stati considerati anche vari fattori di confondimento, che potrebbero aver influito sull’associazione tra utilizzo di acido folico e rischio di ASD, come grado d’istruzione e età dei genitori, gravidanza programmata, abitudine al fumo da parte della madre in gravidanza, indice di massa corporea (IMC) della madre, aumento del peso alla 18a e 30a settimana, parità e anno di nascita.
Per il calcolo dell’Odds ratio (OR) con un intervallo di confidenza (IC) al 95% relativo all’associazione acido folico e rischio di ASD, è stato utilizzato un modello di regressione logistica, aggiustato anche per anno di nascita, grado d’istruzione materna e parità. Tenuto conto, nell’ambito del campione in studio, della prevalenza complessiva del disturbo autistico dello 0,13% e della percentuale di pazienti esposte all’acido folico del 68% (con un livello di significatività pari a 0,05%), era necessaria una potenza del 93% per calcolare un OR di 0,50, una potenza del 73% per calcolare un OR di 0,60, una potenza del 45% per calcolare un OR di 0,70 e una potenza del 18% per calcolare un OR di 0,80.
Per valutare la possibilità di fattori di confondimento residui, è stato valutato anche l’effetto sull’associazione in base all’eventuale presenza di patologie materne e all’uso di farmaci durante la gravidanza. Il modello di regressione è stato, quindi, aggiustato anche per ansia, depressione, epilessia, preclampsia e diabete durante la gravidanza. E’ stata, inoltre, condotta un’analisi secondaria sull’associazione tra uso materno di integratori contenenti olio di pesce e il rischio di ASD, per stabilire se l’associazione era specificata per l’acido folico o simile rispetto ad altri supplementi. Un totale di 97.179 partecipanti è risultato eleggibile per l’analisi finale. Tuttavia, per isolare l’esposizione a supplementi a base di acido folico da altri fattori influenti sul rischio di ASD, sono stati esclusi i bambini nati prima della 32a settimana di gestazione, quelli con peso alla nascita <2,5 kg e le nascite gemellari. Sono stati, inoltre, esclusi i bambini le cui madri non hanno riportato le informazioni relative all’assunzione di supplementi nel periodo considerato. Quindi, un totale di 12.003 bambini sono stati esclusi per una o più motivazioni.
Il campione finale includeva 85.176 bambini con un’età media di 6,4 anni nei 10,2 anni presi in considerazione (intervallo d’età = 3,3 anni). Nella coorte in studio, 270 (0,32%) bambini avevano una diagnosi di ASD, di cui 114 (0,13%) con disturbo autistico, 56 (0,07%) con sindrome di Asperger e 100 (0,12%) con PDD-NOS.
Nel periodo d’esposizione che va dalla 4a alla 1a settimana prima dell’inizio della gravidanza, il 32,9% delle madri assumeva acido folico. Tale percentuale aumentava al 70,7% nell’intervallo dalla 9a alla 12a settimana dopo l’inizio della gravidanza per poi ridursi al 45,8% dalla 13a alla 16a settimana. Le madri che assumevano acido folico nel periodo in studio considerato (dalla 4a settimana prima alla 8a settimana dopo l’inizio della gravidanza) presentavano maggiormente le seguenti caratteristiche: livello d’istruzione maggiore, IMC < 25, gravidanza programmata, non fumatrici e alla prima esperienza gestazionale. I risultati della regressione logistica indicavano un’associazione inversa tra l’assunzione di acido folico e il rischio di disturbo autistico. Il disturbo autistico era presente nello 0,10% (64/61.042) dei bambini le cui madri avevano assunto acido folico e nello 0,21% (50/24.134) dei bambini le cui madri non avevano assunto tale supplemento. L’OR aggiustato per il disturbo autistico era di 0,61 (IC 95%: 0,41-0,90) nei bambini nati da madri utilizzatrici di acido folico. Tuttavia, l’associazione inversa non si osservava nelle successive settimane di gravidanza; infatti, l’OR aggiustato alla 22asettimana era di 0,96 (IC 95%: 0,60-1,55) nelle madri che assumevano ≥ 400 mg di acido folico e 1,02 (IC 95%: 0,62-1,67) nelle madri che assumevano < 400 mg. Un’analisi simile è stata condotta al fine di stabilire un’eventuale associazione tra il rischio di disturbo autistico e l’assunzione di integratori contenenti olio di pesce, ma in tal caso non è risultata alcuna correlazione (OR aggiustato=1,29; IC 95%: 0,88-1,89). La sindrome di Asperger e il PDD-NOS erano presenti rispettivamente nello 0,12% (21/17.218) e nello 0,15% (58/39.543) dei bambini le cui madri avevano assunto acido folico e nello 0,21% (27/12.899) e nello 0,17% (33/19.649) dei bambini le cui madri non avevano assunto tale supplemento. L’OR aggiustato per il disturbo autistico era rispettivamente di 0,65 (IC 95%: 0,36-1,16) e di 1,04 (IC 95%: 0,66-1,63) nei bambini nati da madri utilizzatrici di acido folico. L’analisi stratificata per livello di linguaggio e anno di nascita dei bambini ha, infine, mostrato che l’associazione inversa tra autismo e assunzione di acido folico diventa maggiore nei bambini con un grave ritardo del linguaggio rispetto a quelli con ritardo moderato o privi di ritardo, ma anche nei bambini con età maggiore (nati tra 2002-2004) rispetto a quelli più piccoli (nati tra 2005-2008).
Sulla base dei risultati di questo studio, si evidenzia che l'utilizzo materno di supplementi a base di acido folico nel periodo compreso tra le 4 settimane prima e le 8 settimane dopo il concepimento nella coorte MoBa è associato ad un rischio ridotto di sviluppare disturbo autistico (la forma più grave di ASD) nei bambini.
I punti di forza dello studio riguardano il disegno, la grandezza del campione esaminato e la raccolta prospettica dei dati, così come la combinazione di più fonti (screening e Registro) per identificare i casi di ASD. I dati di esposizione numerosi e accurati hanno permesso la differenziazione tra le varie tipologie di supplementi e tra le varie fasi gestazionali. Tuttavia, un limite importante dello studio riguarda la determinazione incompleta, nella coorte in studio, dei casi di ASD. Secondo gli autori, i risultati ottenuti non stabiliscono una correlazione causale tra l’assunzione di acido folico e il disturbo autistico, ma forniscono un razionale per condurre ulteriori analisi, indagando anche su potenziali fattori genetici e altri meccanismi biologici che potrebbero spiegare l’associazione inversa.
Nell’editoriale di accompagnamento, gli autori sottolineano che con l’assunzione di 200-400 mg/die di acido folico (dosaggio tipico degli integratori multivitaminici venduti in Norvegia) la riduzione del rischio di disturbi autistici è limitato al periodo periconcezionale. Tuttavia, questo dato è in contrasto con l’incremento di diagnosi di ASD negli Stati Uniti da quando è stato avviato nel 1998 il programma per l’utilizzo di acido folico. Ciò può dipendere sia da cambiamenti relativi alle modalità di diagnosi e di sorveglianza che ad un reale incremento di ASD per esposizione a fattori di rischio ancora non identificati. Inoltre, negli Stati Uniti l’assunzione media di acido folico è di 150 mg/die, dose che potrebbe, pertanto, essere troppo bassa per contribuire ad abbassare la prevalenza di tale patologia. In conclusione, secondo gli autori, è rassicurante che lo studio in esame non abbia mostrato associazione tra acido folico e aumento del rischio di disturbi autistici o ASD. Al contrario, può essere provocatorio affermare che il supplemento nutrizionale riduca il rischio di tali disturbi e tale dato dovrebbe essere confermato da ulteriori studi di popolazione.
Parole chiave: disturbo autistico, bambini, esposizione materna all’acido folico.
Riferimento bibliografico:
Surén P, et al. Association between maternal use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children. JAMA. 2013;309(6):570-7.
